Тема различных вариантов трансдермального введения лекарств и косметических препаратов в настоящее время приобрела большую популярность. Предлагаем вашему вниманию обзор, проведённый корейскими исследователями с целью систематизации, обобщения и анализа современных данных о клинической эффективности и безопасности микроигл.
С. Чон (S.-Y. Jeong), Е. Ли (Y.-S. Lee), С. Ким (S.-Y. Kim) Факультет анатомии и акупунктуры, колледж корейской медицины, Университет Гачон, Соннам, Республика Корея;
Ч. Пак (J.-H. Park), 2 Факультет бионанотехнологий, институт бионаноисследований Гачон, Университет Гачон, Соннам, Республика Корея;
Ч. Пак (J.-Y. Park), Колледж корейской медицины, Университет Тэджон, Тэджон, Республика Корея
Введение
Микроиглы (МИ) — это медицинские инструменты, состоящие из одной или нескольких игл длиной в несколько микрон, обеспечивающие эффективное введение лечебных препаратов в верхние слои кожи. Длина иглы может составлять от 25 до 1000 мкм — достаточно, чтобы преодолеть роговой слой и достичь дермы. Благодаря столь малой длине иглы удаётся уменьшить вероятность вазовагальной реакции (обморочное состояние), а также снизить стресс или тревогу у пациентов, боящихся игл, и уменьшить боль, возникающую при работе обычной иглой. МИ изготавливают из разных материалов, таких как силикон, металл или стекло. Их форма может варьировать от конусов до пирамид с квадратным основанием, в зависимости от способа производства.
Микроиглы можно разделить на пять основных видов: цельные, с покрытием, биорастворимые, полые и гидрогелеобразующие, в зависимости от желаемого способа доставки препарата.
С помощью цельных микроигл формируют временные микроканалы в роговом слое кожи, благодаря чему повышается абсорбция различных лекарственных средств, в том числе входящих в состав кремов, гелей, растворов и трансдермальных патчей. Микроиглы с покрытием позволяют наносить лечебный состав на саму иглу, с тем чтобы после её введения он абсорбировался кожей
Биорастворимые микроиглы содержат препарат, постепенно растворяющийся и высвобождаемый при контакте с интерстициальной жидкостью после введения игл в кожу.
Полые микроиглы позволяют доставлять препарат в кожу через пустотелую иглу. С их помощью можно вводить состав непрерывно, прикладывая давление к уже сформированным каналам или посредством электрофореза.
И наконец, гидрогелеобразующие микроиглы не содержат внутри препаратов, подобно МИ с покрытием или растворяющимся. Они прикрепляются к коже, формируя небольшой бугорок вокруг кончика иглы. Вещество, содержащееся в резервуаре иглы, постепенно внедряется в организм пациента за счёт микроциркуляции в коже.
В клинической практике микроиглы используют в составе следующих систем: мезороллеров (microneedle therapy systems, MTS), фракционных радиочастотных игл (microneedle radiofrequency, MRF), полых МИ и микроигольных аппликаторов (microneedle array patches, MAP).
Мезороллеры представляют собой роллеры или штампы, покрытые микроиглами; имеется и усовершенствованный вариант — автоматические мезороллеры (AMTS). В основном их используют для медицинских и косметических процедур на коже, например для коррекции рубцов постакне, стрий и морщин. Их действие основано на стимуляции процессов неоангиогенеза и неоколлагенеза вследствие механической стимуляции естественной реакции заживления ран*.
MRF — устройство, совмещающее действие микроигл MTS и фракционное радиочастотное действие. Благодаря этому тепловая энергия воздействует непосредственно на дерму, минимально затрагивая окружающие ткани. Этот метод применяют для омоложения кожи, лифтинга лица и для лечения гипергидроза подмышек.
Мезороллеры и фракционные радиочастотные иглы используют в основном локально в коже, тогда как полые микроиглы рассматривают как инструмент системной доставки лекарств. Полые МИ применяют как альтернативу обычным иглам при вакцинации и для введения инсулина при диабете.
Наконец, микроигольные аппликаторы — МАР объединяют действие трансдермальных патчей и возможность вводить различные вещества с помощью микроигл, что даёт преимущества в удобстве и безопасности. МАР обычно состоят из микроигл с покрытием или биорастворимых МИ. Недавно был описан опыт применения МАР с покрытием в ходе клинических испытаний доставки глюкагона для коррекции гипогликемии, гормона щитовидной железы — для лечения остеопороза, а золмитриптана — при мигрени. Кроме того, биорастворимые МАР применяли в исследованиях вакцинации от гриппа и введения пролактин-ингибирующего гормона.
Предыдущие обзоры исследований МИ были посвящены безопасности материалов, способам изготовления, конструкциям и рабочим характеристикам, механизмам доставки препаратов или раздражения кожи, способам доставки препаратов, различным вариантам применения, в том числе в качестве биосенсора, генной пушки (ускорителя частиц, который может доставлять микрочастицы, содержащие дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), с достаточно высокой скоростью, чтобы пройти поверхность ткани-мишени и проникнуть в неё), при УЗИ, сонофорезе. Эти обзоры позволили лучше представить себе механические свойства микроигл, показания и технику их использования, а также выбор конструкции и материалов.
Всё больше исследований связано с клиническим применением микроигл. Недавно был описан ряд случаев их эффективного использования для коррекции рубцов и морщин. Кроме того, опубликован ряд описательных обзоров, показавших, что МИ обеспечивают эффективное введение лекарств, в том числе вакцин, инсулина и белковых препаратов. Однако систематических обзоров, анализирующих клиническую ценность микроигл, не ограничиваясь конкретным видом назначения или диагнозом, немного. Цель настоящего исследования — обобщить и проанализировать имеющиеся на текущий момент данные, в том числе по клиническому использованию и безопасности микроигл, а также оценить целесообразность их применения в будущем.
*Алиса Шаматова. «Особенный Nordlys Ellipse. Нестандартный импульсный свет в лечении сосудистых поражений», LNE 1 – 2020.
.Рис.1 Число исследований, включённых в обзор, по характеру заболевания или типам микроигл
Результаты
По первичным критериям в виде названия, резюме и полного текста для исследования было отобрано по базе данных 5624 исследования из 6166, после того как были исключены 542 повтора. Из них на первом этапе были исключены работы, не связанные с МИ (n = 4388); материалы, связанные с МИ, но не с терапевтическим использованием (n = 643); а также неклинические исследования (n = 496). Из числа оставшихся статей исключили те, что не были написаны на английском или корейском языке (n = 3), не были посвящены анализу эффективности микроигл (т. е. МИ использовали как вспомогательный метод) (n = 4) либо не относились к контролируемым исследованиям (n = 52).
В итоге для обзора было отобрано 38 исследований (31 рандомизированное контролируемое и 7 сравнительных клинических), отвечающих нашим критериям. Из них 19 имели перекрёстный дизайн, когда один пациент получал два вида лечения последовательно либо пациенту делали два вида процедур одновременно на разных участках тела. Во всех исследованиях с перекрёстным дизайном наш анализ охватывал только первую сессию. Средний размер выборки рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включённых в обзор, составил 165,7 ± 319,7, а клинических контролируемых исследований (ККИ) — 18,8 ± 7,8.
Двенадцать исследований были проведены в США и Корее; три — в Израиле; два — в Китае; по одному — в Австралии, Бангладеш, Бельгии, Египте, Франции, Германии, Иране, Японии и Швейцарии. В настоящем обзоре чаще всего встречались обсуждения полых микроигл (n = 13), за ними следовали микроигольные аппликаторы МАР (n = 11), мезороллеры MTS (n = 8) и фракционные радиочастотные иглы MRF (n = 6). Заболевания, упоминаемые в исследованиях, мы разделили на следующие четыре категории: (1) заболевания кожи и уход за кожей (n = 19; 50,0 %); (2) введение вакцин (n = 11; 28,9 %); (3) введение инсулина больным диабетом (n = 5; 13,2 %); (4) прочее (n = 3; 7,9 %, два случая остеопороза и один — мигрени). Данные показывают, что MTS (n = 8; 88,9 %), MRF (n = 6; 100 %) и MAP (n = 5; 45,5 %) чаще всего использовали при лечении кожных заболеваний, а полые МИ (n = 8; 72,7 %) — в основном для вакцинации (рис. 1).
Эффективность
Кожные заболевания, уход за кожей
В раздел кожных заболеваний и ухода за кожей вошли исследования, посвящённые коррекции рубцов, морщин, улучшению состояния кожи (n = 4 соответственно, 21,1 %); алопеции, акне и бородавкам (n = 1 соответственно, 5,3 %). Для доставки лекарств в этих случаях использовали MTS (n = 8), MRF (n = 6) и MAP (n = 5).
Шрамы
При коррекции рубцов в каждом исследовании сравнивали эффективность применения MTS или MRF и лазерной терапии (СО2-лазер или фракционный лазер с эрбиевым стеклом) с контролем (без лечения). Было показано, что мезороллеры справляются с лечением шрамов лучше, чем СО2-лазер, по оценке как врачей, так и пациентов. Однако в других исследованиях при оценке эффективности лечения не были приведены результаты сравнения между группами.
Морщины на лице
В каждом из соответствующих исследований MRF или МАР применяли местно с целью коррекции морщин в области лица, в том числе морщин вокруг глаз и (или) носогубных складок. Данные этих исследований не показали явного превосходства MRF над инъекциями нейропротеина типа А или классическими интрадермальными инъекциями. По разным критериям эффективности оценки результата процедур коррекции морщин варьировали на разных этапах. Так, результаты коррекции морщин при использовании МАР и патча-плацебо не отличались спустя как четыре, так и восемь недель, однако в конце периода лечения (12 недель) между группами выявлены существенные различия. В исследовании, где в контрольной группе применяли крем от морщин, данные свидетельствовали о том, что МАР вместе с кремом от морщин действует лучше, чем только крем.
Уход за кожей
В рамках плацебо-контролируемого исследования коррекции гиперпигментации лица эффективность микроигольных аппликаторов была доказана для нескольких этапов исследования. МАР, как выяснилось, лучше осветляют кожу и регулируют уровень меланина, чем применение отбеливающего крема. В двух исследованиях, посвящённых мезороллерам, приведены только данные о сравнении состояния кожи до и после исследования, но не между двумя группами.
Алопеция
В двух исследованиях терапии алопеции отмечено, что дополнительное применение микроигл (MTS или AMTS) обеспечивает более эффективную доставку лечебных препаратов. При добавлении в схему лечения миноксидилом автоматических мезороллеров были получены положительные результаты — более выраженное повышение плотности волосяного покрова по сравнению с лечением только миноксидилом.
Актинический кератоз
При актиническом кератозе использование мезороллеров с аминолевулиновой кислотой показало положительный эффект при оценке влажности кожи и трансэпидермальной потери жидкости по сравнению с роллером без лекарства. В другом исследовании комбинация MTS с введением аминолевулиновой кислоты позволила снизить симптомы актинического кератоза по оценке пациента по сравнению с применением одной только аминолевулиновой кислоты, но по оценке врача разница между группами отсутствовала.
Прочие исследования, связанные с кожей
Прочие исследования были посвящены элементам постакне и гипергидрозу. Было показано, что применение фракционных радиочастотных игл по сравнению с плацебо уменьшает выраженность гипергидроза по шкале тяжести заболевания и визуальной аналоговой шкале потоотделения. В исследовании же, посвящённом постакне, статистически значимых различий не выявлено и не приведено статистического сравнения между результатами лечения при помощи микроигл и СО2-лазера.
Безопасность
Побочные эффекты
Из числа выбранных для обзора исследований в трёх нет информации о побочных эффектах, а в двух сказано, что ни в одной группе их не было. В 32 работах отмечены побочные эффекты, причём во всех случаях применения MTS и MRF (n = 12) они были степени 1 (слабые) и прошли в течение периода наблюдения. В двух исследованиях МАР сообщается о побочных эффектах степени 2, потребовавших местного или неинвазивного вмешательства. Все эти побочные эффекты также прошли в течение периода наблюдения. В двух исследованиях полых МИ отмечены побочные эффекты степени 3, а в одном — степени 5.
Боль, вызванная микроиглами
О боли вследствие применения МИ сообщается в 18 исследованиях (MTS, n = 3; MRF, n = 3; MAP, n = 3; полые МИ, n = 9). Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале в 14 исследованиях. Одна исследовательская группа предложила пациентам заполнить опросник с вариантами ответов от 1 (плохие впечатления) до 5 (отличные впечатления). В исследованиях, касающихся MTS (n = 3), выявлено, что мезороллеры вызывают более сильную боль, чем роллер-плацебо. В двух других исследованиях отмечено, что боль испытывали только пациенты из лечебной группы, в группе контроля таковых ощущений не было. Из трёх исследований, где сообщается о боли после применения MRF, в одном не говорится о случаях боли в контрольной группе (СО2-лазер), а в двух она отмечается и в контрольной группе (СО2-лазер, ботулинический нейропротеин), но статистически значимых различий между группами контроля и лечения не было.
Применение микроигольных аппликаторов соответствует статистически более низкому (по визуальной аналоговой шкале) уровню боли по сравнению с криотерапией. Боль, вызванная МАР, была существенно ниже, чем в контрольной группе. Было проведено девять исследований с использованием полых микроигл, где оценивали уровень боли. В шести из них отдельно оценивали боль при проколе МИ и при инфузии препарата. Из шести исследований пять утверждают, что полые микроиглы вызывают гораздо меньшую боль при проколе, но большую — при инфузии, чем классические интрадермальные, подкожные и внутримышечные инъекции. Одно исследование отмечает, что боль при проколе и при инфузии оказалась сильнее, чем при подкожном введении. В трёх других исследованиях полые МИ вызвали гораздо более сильную боль, чем подкожные или внутримышечные инъекции, но меньшую, чем внутримышечные и интрадермальные, хотя статистического сравнения не приводится.
Обсуждение
Нами проанализировано 31 рандомизированное контролируемое и 7 сравнительных клинических исследований. Если говорить об исследованиях, связанных с болезнями кожи или остеопорозом, доставка лекарств посредством МИ оказалась более действенной, чем традиционное введение, а также по сравнению с плацебо. В целом эффективность МИ, согласно нашему исследованию, оказалась выше, чем у традиционных инструментов. Однако по многим показателям сравнение между группами не было проведено надлежащим образом, поэтому для окончательного заключения потребуются дополнительные исследования.
Важная особенность данного обзора по сравнению с более ранними материалами состоит в том, что данные по микронидлингу были оценены исходя из клинических исследований, сделан акцент на оценке терапевтической эффективности МИ.
Отмечено, что МИ используют для лечения самых разнообразных нозологических единиц. В исследованиях, связанных с кожей, их применяли для коррекции рубцов и морщин, а также для косметического ухода за кожей. В каждой из 19 рассмотренных нами работ МИ обеспечивали лучший эффект, чем в контрольной группе. Единственное исключение составило исследование Lu, посвящённое коррекции морщин, где при клинической оценке эффективности коррекции периорбитальных морщин интрадермальные инъекции дали лучший эффект, чем применение МИ. Однако стоит отметить, что во многих случаях результаты приведены без сравнения количественных показателей между группами, и учитывать их оказывалось сложно, поскольку для каждого отдельного заболевания использованы разные методы контроля.
По сравнению с традиционными процедурами микронидлинг обладает такими преимуществами, как отсутствие необходимости специального обучения, экономичность, а также удобство для людей, боящихся игл.
В большинстве исследований рассмотрен вопрос безопасности МИ (84,2 %). В двух исследованиях сообщается об отсутствии побочных эффектов, а в трёх — о развитии серьёзных побочных эффектов степени 3 и выше. Среди побочных эффектов степени 1 – 2, возникших в группе, где применяли МИ, чаще всего отмечали покраснение, очевидно связанное с раздражением кожи под действием игл. Все побочные эффекты прошли сами собой в течение периода наблюдения. Эти результаты указывают на то, что хотя МИ представляют собой достаточно безопасный метод лечения, раздражение кожи всё же может приводить к незначительным побочным явлениям. Очевидна необходимость создать в будущем варианты МИ, вызывающие меньше побочных реакций, а также информировать пациентов о возможности таких явлений.
Выбор конкретного вида микроигл зависит от заболевания и назначения процедуры. Фракционные радиочастотные иглы и мезороллеры используют для коррекции рубцов и морщин за счёт формирования кожного коллагена и стимуляции процессов ремоделирования. В большинстве исследований, посвящённых местному введению лекарств с предварительной обработкой мезороллером, а затем применением препарата, а также просто местному введению лекарств, использовали микроигольные аппликаторы или полые микроиглы.
В целом, рынок применения микроигл достаточно однороден. В целях коррекции морщин, элементов постакне, а также гиперпигментации создают косметические товары, где используются микроигольные аппликаторы или микроиглы роллерного типа. РКИ и ККИ, охваченные данным обзором, также касались рубцов, морщин или гиперпигментации. Устройства с МИ, вводящие лекарства через сформированные с помощью них микроканалы, применяются в основном в косметологии или для местной стимуляции кожи, поскольку лекарства таким способом поступает крайне мало. В продаже уже имеется много товаров с использованием микроигл такого типа. Если же говорить об устройствах с МИ, применяемых в фармацевтике или медицине, для них необходимо соблюдение более строгих требований и учёт иных факторов, чем в индустрии красоты.
Данный обзор подтверждает, что разработки и исследования, связанные с использованием микроигл, сталкиваются с рядом трудностей. Прежде всего, по сравнению с индустрией МИ, отличающейся быстрым ростом, клинические исследования микроигл как медицинского устройства идут довольно медленно, поскольку для исследований каждого приспособления требуется отдельное одобрение. Во-вторых, достижения в отрасли не всегда находили отражение в клинических исследованиях.
Что касается технической части индустрии МИ, имеется много сообщений о необходимости прикладных клинических исследований для ряда технологий. Среди них — технология нанесения материала, контроля дозы препарата с помощью магнитных беспроводных приспособлений, нанесение препарата на МИ при помощи 3D-печати, система обратной связи для метода установки, времени и управления количественным введением МИ. Существует необходимость улучшений технических аспектов разработки и производства, в том числе внедрения метода контроля точной дозы вводимого препарата. Также требуется повышенное внимание к таким вопросам, как надлежащее использование МИ. Соблюдение этого требования — важный фактор повышения эффективности микронидлинга и стабильного обеспечения безопасности.
Ввиду строгости критериев включения мы не смогли охватить многие связанные с МИ клинические исследования. Существует много сообщений об исследовании микронидлинга, однако большинство из них — это описания клинических случаев, обзоры и статьи, не описывающие этапы и схемы лечения. Контролируемых же клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности, опубликовано совсем немного. Кроме того, поскольку цель настоящего исследования — определить терапевтическую эффективность МИ, пришлось исключить исследования, задействовавшие здоровых испытуемых, а также исследования эффективности диагностики и мониторинга с помощью микроигл. И наконец, настоящий обзор включает лишь\ исследования, проведённые до 28 июня 2018 г., соответственно, более поздние не были им охвачены. Между тем среди недавних клинических исследований микроигл — рандомизированное контролируемое исследование вакцинации от гриппа с применением микроигольных аппликаторов и клиническое контролируемое исследование коррекции келоидных рубцов при помощи биорастворимых микроигл.
Данный систематический обзор подтверждает, что разные типы микроигл изучают применительно к различным заболеваниям и косметическим целям. Было доказано, что они весьма эффективны для коррекции морщин, гиперпигментации, алопеции, актинического кератоза, вакцинации от гриппа, бешенства, полиомиелита, при лечении диабета и мигрени. Микроиглы продемонстрировали не меньший терапевтический эффект, чем применяемые в настоящее время инструментальные и инъекционные методы. Кроме того, они достаточно безопасны и вызывают лишь незначительные побочные эффекты.